Crescono i sospetti che le nanoparticelle nel vaccino COVID-19 di Pfizer inneschino rare reazioni allergiche

Le risposte potenzialmente letali osservate in almeno otto persone potrebbero essere collegate al glicole polietilenico, noto per scatenare reazioni ad alcuni farmaci

Il rapporto di Science sul COVID-19 è supportato dal Pulitzer Center e dalla Heising-Simons Foundation.

Gravi reazioni di tipo allergico in almeno otto persone che hanno ricevuto il vaccino COVID-19 prodotto da Pfizer e BioNTech nelle ultime 2 settimane possono essere dovute a un composto nella confezione dell'RNA messaggero (mRNA) che costituisce l'ingrediente principale del vaccino, dicono gli scienziati. Un vaccino mRNA simile sviluppato da Moderna, che è stato autorizzato per l'uso di emergenza negli Stati Uniti venerdì, contiene anche il composto, il polietilenglicole (PEG).

Il PEG non è mai stato usato prima in un vaccino approvato, ma si trova in molti farmaci che occasionalmente hanno innescato l'anafilassi, una reazione potenzialmente pericolosa per la vita che può causare eruzioni cutanee, caduta della pressione sanguigna, mancanza di respiro e battito cardiaco accelerato. Alcuni allergologi e immunologi ritengono che un piccolo numero di persone precedentemente esposte al PEG possa avere alti livelli di anticorpi contro il PEG, mettendole a rischio di una reazione anafilattica al vaccino.

Altri sono scettici sul collegamento. Tuttavia, l'Istituto nazionale statunitense per le allergie e le malattie infettive (NIAID) era abbastanza preoccupato da convocare diversi incontri la scorsa settimana per discutere delle reazioni allergiche con rappresentanti di Pfizer e Moderna, scienziati e medici indipendenti e la Food and Drug Administration (FDA).

NIAID sta anche avviando uno studio in collaborazione con la FDA per analizzare la risposta al vaccino in persone che hanno alti livelli di anticorpi anti-PEG o che hanno già avuto gravi reazioni allergiche a farmaci o vaccini. "Fino a quando non sappiamo che c'è davvero una storia di PEG, dobbiamo stare molto attenti a parlarne come un affare fatto", afferma Alkis Togias, capo del ramo di allergie, asma e biologia delle vie aeree presso NIAID.

Anche Pfizer afferma di "cercare attivamente un seguito". Una dichiarazione inviata via e-mail a Science ha notato che già raccomanda che "un trattamento medico e una supervisione appropriati dovrebbero essere sempre prontamente disponibili" nel caso in cui un vaccinato sviluppi l'anafilassi.

Le reazioni anafilattiche possono verificarsi con qualsiasi vaccino, ma di solito sono estremamente rare, circa una per 1 milione di dosi . Al 19 dicembre, gli Stati Uniti avevano visto sei casi di anafilassi tra 272.001 persone che hanno ricevuto il vaccino COVID-19, secondo una recente presentazione di Thomas Clark dei Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie (CDC); il Regno Unito ne ha registrati due . Poiché i vaccini mRNA Pfizer e Moderna utilizzano una nuova piattaforma, le reazioni richiedono un attento esame, afferma Elizabeth Phillips, ricercatrice di ipersensibilità ai farmaci presso il Vanderbilt University Medical Center che ha partecipato a una riunione NIAID il 16 dicembre. "Questa è nuova."

Le notizie sulle reazioni allergiche hanno già creato ansia. "I pazienti con gravi allergie negli Stati Uniti si stanno innervosendo per la possibilità che potrebbero non essere in grado di essere vaccinati, almeno con quei due vaccini", ha scritto Togias in un invito a incontrare i partecipanti. "Le allergie in generale sono così comuni nella popolazione che ciò potrebbe creare una resistenza contro i vaccini nella popolazione", aggiunge Janos Szebeni, immunologo presso l'Università Semmelweis di Budapest, in Ungheria, che ha studiato a lungo le reazioni di ipersensibilità al PEG e che ha anche frequentato il raduno del 16 dicembre

Gli scienziati che credono che il PEG possa essere il colpevole sottolineano che la vaccinazione dovrebbe continuare. "Dobbiamo vaccinarci", dice Phillips. "Dobbiamo cercare di limitare questa pandemia". Ma sono necessari più dati con urgenza, aggiunge: "Le prossime due settimane negli Stati Uniti saranno estremamente importanti per definire cosa fare dopo".

Dentifricio e shampoo

Gli studi clinici sui vaccini di Pfizer e Moderna, che hanno coinvolto decine di migliaia di persone, non hanno riscontrato eventi avversi gravi causati dal vaccino. Ma entrambi gli studi hanno escluso le persone con una storia di allergie ai componenti dei vaccini COVID-19; Pfizer ha anche escluso da qualsiasi vaccino coloro che in precedenza avevano avuto una reazione avversa grave. Le persone con precedenti reazioni allergiche al cibo o ai farmaci non sono state escluse, ma potrebbero essere state sottorappresentate.

I due vaccini contengono entrambi mRNA avvolto in nanoparticelle lipidiche (LNP) che aiutano a trasportarlo alle cellule umane ma agiscono anche come adiuvante, un ingrediente del vaccino che rafforza la risposta immunitaria. I LNP sono "PEGilati", cioè attaccati chimicamente alle molecole di PEG che ricoprono l'esterno delle particelle e ne aumentano la stabilità e la durata.

I PEG sono utilizzati anche in prodotti di uso quotidiano come dentifricio e shampoo come addensanti, solventi, ammorbidenti e agenti idratanti e sono stati usati come lassativi per decenni. Un numero crescente di biofarmaci include anche composti PEGilati.

I PEG sono stati a lungo considerati biologicamente inerti, ma un numero crescente di prove suggerisce che non lo siano. Fino al 72% delle persone ha almeno alcuni anticorpi contro i PEG, secondo uno studio del 2016 condotto da Samuel Lai , un farmaco-ingegnere dell'Università della Carolina del Nord, a Chapel Hill, presumibilmente a causa dell'esposizione a cosmetici e prodotti farmaceutici. Circa il 7% ha un livello che può essere abbastanza alto da predisporli a reazioni anafilattiche, ha scoperto. Altri studi hanno anche trovato anticorpi contro il PEG, ma a livelli inferiori.

"Di conseguenza, alcune aziende hanno abbandonato i prodotti PEGilati dalla loro pipeline", afferma Lai. Ma osserva che il record di sicurezza di molti farmaci PEGilati ha convinto altri che "le preoccupazioni sugli anticorpi anti-PEG sono sopravvalutate".

Szebeni afferma che il meccanismo alla base dell'anafilassi coniugata con PEG è relativamente sconosciuto perché non coinvolge l'immunoglobulina E (IgE), il tipo di anticorpo che causa le classiche reazioni allergiche. (Ecco perché preferisce chiamarle reazioni "anafilattoidi".) Invece, il PEG innesca altre due classi di anticorpi, l'immunoglobulina M (IgM) e l'immunoglobulina G (IgG), coinvolti in un ramo dell'immunità innata del corpo chiamato sistema del complemento, che Szebeni ha studiato per decenni in un modello di maiale da lui sviluppato.

Nel 1999, mentre lavorava al Walter Reed Army Institute of Research, Szebeni descrisse un nuovo tipo di reazione indotta da farmaci che chiamò pseudoallergia correlata all'attivazione del complemento (CARPA), una risposta immunitaria non specifica a farmaci a base di nanoparticelle, spesso PEGilati, che sono erroneamente riconosciuti dal sistema immunitario come virus.

Szebeni crede che CARPA spieghi le gravi reazioni anafilattoidi che alcuni farmaci PEGilati sono noti occasionalmente per causare, incluso il blockbuster contro il cancro Doxil . Un team assemblato da Bruce Sullenger, un chirurgo della Duke University, ha avuto problemi simili con un anticoagulante sperimentale contenente RNA PEGilato. Il team ha dovuto interrompere uno studio di fase III nel 2014 dopo che circa lo 0,6% di 1600 persone che hanno ricevuto il farmaco hanno avuto gravi risposte allergiche e un partecipante è morto . "Questo ha fermato il processo", dice Sullenger. Il team ha scoperto che ogni partecipante con un'anafilassi aveva alti livelli di IgG anti-PEG. Ma alcuni senza reazioni avverse avevano anche livelli elevati, aggiunge Sullenger. "Quindi, non è sufficiente avere solo questi anticorpi".

Fino a quando non sapremo che c'è davvero una storia sul PEG [polietilenglicole], dobbiamo stare molto attenti a parlarne come un affare fatto.

• ALKIS TOGIAS, ISTITUTO NAZIONALE DI ALLERGIE E MALATTIE INFETTIVE

Alla riunione NIAID, diversi partecipanti hanno sottolineato che le nanoparticelle PEGilate possono causare problemi attraverso un meccanismo diverso da CARPA. Proprio il mese scorso, Phillips e gli scienziati della FDA e di altre istituzioni hanno pubblicato un documento che mostra che i pazienti che hanno subito una reazione anafilattica ai farmaci PEGilati avevano dopotutto anticorpi IgE contro il PEG, suggerendo che potrebbero essere coinvolti, piuttosto che IgG e IgM.

Altri scienziati, nel frattempo, non sono affatto convinti che il PEG sia coinvolto. "C'è molta esagerazione quando si tratta del rischio di PEG e CARPA", afferma Moein Moghimi, un ricercatore di nanomedicina presso l'Università di Newcastle che sospetta che un meccanismo più convenzionale stia causando le reazioni. "Tecnicamente stai fornendo un adiuvante nel sito di iniezione per eccitare il sistema immunitario locale. Succede che alcune persone si eccitano troppo, perché hanno un numero relativamente alto di cellule immunitarie locali".

Altri notano che la quantità di PEG nei vaccini mRNA è ordini di grandezza inferiore rispetto alla maggior parte dei farmaci PEGilati. E mentre questi farmaci vengono spesso somministrati per via endovenosa, i due vaccini COVID-19 vengono iniettati in un muscolo, il che porta a un'esposizione ritardata e a un livello molto più basso di PEG nel sangue, dove si trovano la maggior parte degli anticorpi anti-PEG.

Tuttavia, le aziende erano consapevoli del rischio. In un prospetto di borsa depositato il 6 dicembre 2018 , Moderna ha riconosciuto la possibilità di "reazioni al PEG da parte di alcuni lipidi o PEG altrimenti associati al LNP". E in un articolo di settembre, i ricercatori di BioNTech hanno proposto un'alternativa al PEG per la consegna terapeutica dell'mRNA , osservando: "La PEGilazione delle nanoparticelle può anche avere svantaggi sostanziali riguardo all'attività e alla sicurezza.'"

Katalin Karikó, vicepresidente senior di BioNTech che ha co-inventato la tecnologia mRNA alla base di entrambi i vaccini, afferma di aver discusso con Szebeni se il PEG nel vaccino potrebbe essere un problema. (I due si conoscono bene; entrambi sono ungheresi e negli anni '80, Karikó ha insegnato a Szebeni come realizzare liposomi nel suo laboratorio.) Hanno convenuto che data la bassa quantità di lipidi e la somministrazione intramuscolare, il rischio era trascurabile.

Karikó sottolinea che in base a quanto sappiamo finora, il rischio è ancora basso. "Tutti i vaccini comportano dei rischi. Ma il beneficio del vaccino supera il rischio", afferma.

Szebeni è d'accordo, ma dice che spera che sia vero anche a lungo termine. Nota che entrambi i vaccini mRNA richiedono due iniezioni e teme che gli anticorpi anti-PEG innescati dal primo colpo possano aumentare il rischio di una reazione allergica al secondo o ai farmaci PEGilati.

Rimani per 30 minuti.

Per comprendere il rischio, afferma Phillips, è fondamentale svelare i meccanismi alla base delle reazioni immunitarie e scoprire con quale frequenza è probabile che si verifichino. I casi noti negli Stati Uniti sono attualmente in fase di studio, ma gli indizi chiave potrebbero essere svaniti: le reazioni anafilattiche producono biomarcatori che rimangono nel sangue solo per poche ore. Alla riunione NIAID, i partecipanti hanno discusso i modi per garantire che i campioni di sangue di casi futuri vengano prelevati immediatamente e testati per quei marcatori.

Se PEG risulta essere il colpevole, la domanda è: cosa si può fare? Lo screening di milioni di persone per gli anticorpi anti-PEG prima che vengano vaccinati non è fattibile. Invece, le linee guida del CDC raccomandano di non somministrare i vaccini Pfizer o Moderna a chiunque abbia una storia di grave reazione allergica a qualsiasi componente del vaccino. Per le persone che hanno avuto una reazione grave a un altro vaccino o farmaco iniettabile, i rischi e i benefici della vaccinazione dovrebbero essere valutati attentamente, afferma il CDC. E le persone che potrebbero essere ad alto rischio di una reazione anafilattica dovrebbero rimanere nel sito di vaccinazione per 30 minuti dopo l'iniezione in modo che possano essere curate se necessario.

"Almeno [l'anafilassi] è qualcosa che accade rapidamente", afferma Philips. "Quindi, è qualcosa a cui puoi essere molto attento, pronto a riconoscere presto ed essere pronto a trattare presto".

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