Due parole su Novavax
Ultimamente l’annuncio della autorizzazione condizionata da parte dell’EMA per l’uso di un nuovo vaccino “proteico”, denominato commercialmente Nuvaxovid (o NVX-Co2373), prodotto dalla Novavax ha acceso i riflettori mediatici europei su questa nuova azienda che si propone di fornire un’altra arma immunizzante contro il Covid-19.
Ma chi è la Novavax?
Come descritto sul loro sito ufficiale, la Novavax è “un’azienda biotecnologica che promuove il miglioramento della salute a livello globale attraverso la scoperta, lo sviluppo e la commercializzazione di vaccini innovativi per prevenire gravi malattie infettive“.
Questa società ha il suo quartier generale al 21 Firstfield Road a Gaithersburg, nel Maryland, guarda caso a pochi chilometri da un famoso centro di sofisticati ed impegnativi laboratori scientifici di ricerca (se non l’avete ancora letto, potete andare a guardare questo articolo pubblicato lo scorso settembre su quello che accade a Fort Detrick).
Prima della comparsa di questo coronavirus, la Novavax aveva lavorato su vaccini contro la sindrome respiratoria mediorientale (MERS), la sindrome respiratoria acuta grave (SARS), l’influenza H1N1, il virus Zika e il virus Ebola.
Per onor di cronaca, bisogna sottolineare che i vaccini MERS e SARS non sono mai entrati in commercio perché entrambe le epidemie erano scomparse nell’arco di due anni.
Sempre secondo la loro presentazione, i “candidati vaccini (della Novavax, ndr) sono geneticamente modificati utilizzando nanostrutture tridimensionali di proteine ricombinanti fondamentali per la patogenesi della malattia”.
Nel gennaio 2020 il suo presidente del dipartimento Ricerca e Sviluppo, Gregory M. Glenn, dichiarò alla stampa che anche i laboratori di Gaithersburg stavano lavorando per la produzione di un vaccino “altamente efficace” contro la SARS-CoV-2.
Poche settimane dopo, in concomitanza dell’annuncio dell’inizio degli studi clinici per la fine della primavera successiva, il valore delle azioni della società aumentarono di oltre il 20%.
Per l’impegno nel campo della ricerca e per la realizzazione di questo vaccino, la Novavax – come anche la Pfizer, ModeRna e Jansssen – ha goduto (e ne gode ancora) di finanziamenti da parte di organizzazioni internazionali e governativi.
Uno degli organismi sovvenzionatori internazionali che ha aiutato la Novavax è la Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI), la fondazione che raccoglie donazioni da organizzazioni pubbliche, private, filantropiche e della società civile, per finanziare progetti di ricerca indipendenti per sviluppare vaccini contro le malattie infettive emergenti.
Tra i suoi più grossi donatori c’è la Bill and Melinda Gates Foundation.
La CEPI finora ha stanziato alla casa farmaceutica quasi 400 milioni di dollari.
A fronte dei finanziamenti ricevuti, la Novavax ha promesso di inviare 1,1 miliardi di dosi al Covax, il programma internazionale che ha come obiettivo l’accesso equo ai vaccini anti COVID-19.
Nell’estate del 2020, la Novavax aveva ricevuto 1,6 miliardi di dollari anche dal governo americano tramite l’Operazione Warp Speed, con il vincolo di produrre fino a 100 milioni di dosi destinate agli USA.
Nonostante gli aiuti finanziari, la Novavax è rimasta molto indietro nella distribuzione del suo prodotto rispetto ai suoi rivali, come la Pfizer e Moderna.
Ma per quale motivo?
Cosa ha causato i ritardi nella produzione e nella commercializzazione del vaccino della Novavax?
Glenn aveva riferito di difficoltà con diversi appaltatori che fornivano i singoli ingredienti del vaccino, alcuni dei quali avevano lavorato su lotti di sperimentazione clinica ma, per un motivo o per l’altro, non avevano potuto continuare a rispettare le consegne.
E con ogni cambio di impianto di produzione si accumulavano più ritardi.
Nel mese di ottobre un rapporto di Politico riportava fonti anonime che avevano “conoscenza diretta della questione”, suggerendo che la Novavax aveva problemi con i livelli di purezza.
Mentre la FDA richiede che ogni lotto raggiunga almeno il 90% di purezza, secondo una “voce”, la produzione mostrava livelli intorno al 70%.
Ma l’azienda , per non perdere valore e credibilità nel mercato azionario, rispose prontamente con un comunicato stampa, garantendo “la fiducia nella nostra capacità di fornire il nostro vaccino di alta qualità“.
I problemi di produzione erano -e lo sono tuttora – legati anche al fatto che la Novavax sta costruendo una rete di impianti di lavorazione partendo da zero.
I diversi impianti erano stati elencati nel prospetto dell’ “investor deck” della società del maggio 2021.
In Europa, la Novavax ha due impianti, uno nella Repubblica Ceca e l’altro in Svezia.
Questa primavera il sito svedese, Novavax AB, aveva comunicato di aver raddoppiato la sua forza lavoro per un totale di 140 persone, con l’intenzione di assumere altro personale.
La Novavax nel frattempo aveva reso noto un nuovo grande accordo di collaborazione con la biotech polacca Mabion, per un valore di 372 milioni di dollari.
Un altro partenariato di forniture era stato avviato anche con il Serum Institute of India, ma nel settembre 2021 alcune fonti avevano riferito ai media indiani di possibili slittamenti nelle consegne.
Nel novembre 2021, le speranze degli investitori della Novavax erano state vivificate dopo che il vaccino NVX-CoV2373 aveva ricevuto l’autorizzazione all’uso di emergenza in Indonesia e nelle Filippine e erano state completate le richieste di regolamentazione in Australia, Canada, Nuova Zelanda, UE e India e con l’OMS.
Con un comunicato stampa del 17 dicembre scorso, la Novavax aveva dichiarato di aver ottenuto dall’OMS il benestare per l’uso in emergenza del suo vaccino NVX-CoV2373 COVID-19, e di presentare il suo pacchetto normativo completo alla FDA “entro la fine dell’anno”.
L’autorizzazione condizionata dell’EMA
Il 20 dicembre scorso l’EMA ha concesso un’autorizzazione all’immissione in commercio condizionata per il vaccino contro il COVID-19 della Novavax Nuvaxovid ( o NVX-CoV2373) per prevenire il COVID-19 nelle persone dai 18 anni di età.
Nella nota ufficiale, l’Agenzia Europea precisa a dire che l’autorizzazione è stata data solo in base a due studi depositati: il primo studio, condotto in Messico e negli Stati Uniti, ed il secondo condotto nel Regno Unito.
Inoltre viene specificato che
Oltre questi due studi, sono stati messi agli atti dell’EMA anche un fascicolo contenente le informazioni sul prodotto di Nuvaxovid, gli avvisi per gli operatori sanitari, un foglio illustrativo per il pubblico ed i dettagli sulle condizioni di autorizzazione del vaccino.
Leggendo l’incipit del bugiardino si ha una chiara idea della presentazione del vaccino Nuvaxovid:
Se queste sono le premesse…
Che tipo di vaccino è il Nuvaxovid ?
Alla notizia della possibile vaccinazione con un prodotto proteico, non a mRNA come Pfizer-BioNTech o Moderna, gli irriducibili pro-vaccino si sono affrettati a sentenziare che i no-vax non avrebbero avuto più scuse per sottrarsi all’immunizzazione.
“Novavax è un vaccino più tradizionale e per questo potrebbe convincere alcuni No Vax, anche se non c’è ragione scientifica per dire che sia migliore”, aveva detto in un’intervista all’Huffpost alcune settimane addietro Silvio Garattini, decano dei farmacologi, presidente dell’Istituto “Mario Negri” di Milano.
Dello stesso parere di Garattini anche il prof. Fabrizio Pregliasco, docente associato presso l’università statale di Milano, che si è mostrato abbastanza sicuro nel sostenere che il vaccino dovrebbe piacere ai No Vax, perché “utilizza la stessa tecnologia che produce il farmaco per il diabete, oppure per i vaccini per l’epatite B e il papilloma virus, che si somministrano da decenni”.
Come loro anche il prof. Sergio Abrignani, membro del CTS e ordinario di Patologia generale e immunologia all’Università Statale di Milano, che ha spiegato di aver accolto con favore la notizia del nuovo vaccino, perché potrebbe aiutare a superare i dubbi di alcuni esitanti.
Un vaccino proteico “evoluto”
Il vaccino della Novavax differisce completamente dagli altri vaccini che sono stati autorizzati finora nell’Unione Europea, vale a dire i due a RNA messaggero, Pfizer-BioNtech e ModeRna, e quelli a vettore virale, AstraZeneca e Johnson&Johnson (anche se sarebbe più corretto Janssen).
Mentre i vaccini della Pfizer-BioNTech e di Moderna istruiscono le nostre cellule a produrre la proteina spike tramite un acido ribonucleico messaggero (mRNA); mentre i vaccini di Astrazeneca e di Janssen sono a vettore virale, utilizza cioè un virus (generalmente un adenovirus non più in grado di replicarsi) per portare all’interno della cellula la sequenza del codice genetico che decodifica la proteina spike, il vaccino della Novavax è un vaccino cosiddetto proteico, perché utilizza delle proteine ricombinanti, una tecnologia già utilizzata in alcuni altri prodotti già approvati.
Come si ottiene la Spike?
Si parte dall’utilizzo di “baculovirus“.
I Baculovirus sono una famiglia di virus infettanti molto conosciuti e sfruttati nella biologia e industria moderna, perché hanno la caratteristica di non infettare l’uomo, mentre invece hanno un’elevata specificità per gli insetti, cioè questi virus hanno la capacità di infettare “solo” alcuni tipi di insetti.
Grazie a questa peculiarità, questi germi patogeni offrono un buon margine di sicurezza da contaminanti per chi lavora sul DNA.
In più vengono usati come come agenti di bio-controllo contro vari potenziali insetti nocivi.
Nel loro interno, i baculovirus posseggono un grande genoma di DNA a doppia elica (dsDNA) che può ospitare più geni estranei aggiuntivi.
Si presenta come un bastoncello rivestito da una capsula proteica e un rivestimento lipidico.
Sullo stampo della sequenza amino-acidica della “wild-type”, cioè della spike rilevata per la prima volta a Wuhan, i ricercatori biotecnologici della Novavax hanno costruito un “progetto genetico” con un DNA codificante la proteina del coronavirus e lo hanno inserito nel DNA ospitante dei Baculovirus.
Il passaggio successivo dell’operazione è quello di infettare le cellule del “verme dell’esercito autunnale” (Spodoptera frugiperda), un tipo di falena, con questi virus “istruiti” al dovere.
Le cellule della falena ricevono quindi il blueprint (il progetto di stampa) per la proteina spike ed iniziano con un meccanismo abbastanza complesso a produrle in serie.
Queste proteine spike vengono poi raccolte, purificate e fissate su una particella sintetica, per realizzare i cosiddetti “VLPs” (Virus-Like Particles – particelle simili a virus).
Esternamente, queste VLPs sembrano molto simili a dei veri e propri virus, ma non lo sono perché mancanti della tipica membrana e dell’RNA interna virali.
A questo punto viene aggiunto un adiuvante, il Matrix-M1; si tratta di un composto purificato di una saponina estratta dall’albero del sapone cileno (Quillaja saponaria).
Esternamente, queste VLPs sembrano molto simili a dei veri e propri virus, ma non lo sono perché mancanti della tipica membrana e dell’RNA interna virali.
A questo punto viene aggiunto un adiuvante, il Matrix-M1; si tratta di un composto purificato di una saponina estratta dall’albero del sapone cileno (Quillaja saponaria).
Purtroppo , secondo alcune fonti, nonostante la saponina sia conosciuta ed usata da parecchio tempo in campo erboristico e cosmetologico, tale sostanza potrebbe essere tossica.
Il derivato della saponina adottato dalla Novavax nel suo vaccino è stato scelto per potenziare la risposta immunitaria.
Per completa informazione, l’adiuvante (Matrix-M) composto da:
- Colesterolo
- Fosfatidilcolina (incluso tutto-rac-α-tocoferolo)
- Diidrogeno fosfato di potassio
- Cloruro di potassio
- Disodio idrogeno fosfato diidrato
- Cloruro di sodio
- Acqua per preparazioni iniettabili
Gli altri eccipienti presenti nel vaccino sono:
- Disodio idrogeno fosfato eptaidrato
- Sodio diidrogeno fosfato monoidrato
- Cloruro di sodio
- Polisorbato 80
- Idrossido di sodio (per la regolazione del pH)
- Acido cloridrico (per la regolazione del pH)
- Acqua per preparazioni iniettabili
L’idea di fondo è il finto virus viene iniettato con la vaccinazione; all’interno dell’organismo ricevente verrà assorbito dai macrofagi.
I macrofagi poi lo “digeriscono” e presenteranno i componenti fagocitati delle spike ad altre cellule immunitarie, le quali svilupperanno l’immunità contro di esse.
Nel video presente nel sito ufficiale della Novavax, si può osservare la ricostruzione grafica computerizzata del metodo.
I primi studi clinici negli adulti avevano dimostrato che il vaccino innescava una risposta immunitaria alla SARS-CoV-2.
Nel febbraio 2021, in un comunicato stampa privo di dati di base e senza alcuna pubblicazione pre-print o peer reviewed allegata, la Novavax annunciò i risultati provvisori del suo ampio studio di fase III nel Regno Unito, riportando un’efficacia del 95,6% contro la variante originale del virus.
Lo stesso mese l’Agenzia Europea dei Medicinali aveva iniziato una revisione del vaccino, mentre a marzo 2021 Stanley Erck, amministratore delegato della società, aveva dichiarato di aspettarsi l’autorizzazione da parte della Food and Drug Administration (FDA) statunitense “già a maggio”.
Sempre a maggio l’azienda aveva diffuso i risultati provvisori di uno studio di fase II che aveva trovato l’efficacia del vaccino contro la variante sudafricana al 51%.
La scadenza di maggio promessa per l’approvazione della FDA era silenziosamente svanita.
Invece a giugno si era riacceso l’entusiasmo quando l’azienda aveva comunicato l’esito soddisfacente di uno studio di fase III negli Stati Uniti e in Messico, con un’efficacia del 90,4%.
Un vaccino di tipo proteico “inattivato” di nuova concezione
Secondo la definizione reclamizzata dai media, il Nuvaxovid sarebbe un vaccino proteico di tipo inattivato (o killed vaccine o vaccino morto), ma tecnicamente non lo è.
Per definizione un vaccino inattivato
Quindi, sarebbe più corretto dire che Novavax è un “vaccino inattivato di nuova concezione” perché non possiede un vero e proprio virus disattivato e ucciso, bensì una ricostruzione sintetica di un virus, costituito da una nanoparticella lipidica (VPL) con dei recettori di superficie di spike “ricombinate” 0 “costruite in laboratorio”, cioè prodotte con mezzi biotecnologici.
Secondo alcuni ricercatori, tale creazione sintetica “potrebbe” conferire una maggiore resistenza alla degradazione proteolitica: ciò significa che per il corpo umano potrebbe essere più difficile degradarla.
Di conseguenza, questa proteina “biotecnologica” rimarrebbe in circolo nell’organismo molto più a lungo di quella naturale del SARS-CoV2.
Risulterebbe allora- da logica deduzione – che tale proteina spike potrebbe avere una maggiore possibilità e capacità legante con i recettori ACE2: ragion per cui scatenerebbe reazioni simili a quelle osservate a seguito dell’infezione da virus selvaggio con i tipici sintomi, le infiammazioni ed i danneggiamenti degli organi.
La copia proteica della spike non solo sarebbe una proteina passiva, che dovrebbe stimolare il nostro sistema immunitario a produrre anticorpi (se degradata in tempo), ma svolgerebbe anche il ruolo di proteina attiva (se perdurante in circolo), e che potrebbe attivare risposte flogistiche sistemiche da compromettere l’intero corpo.
Per esempio, queste spike “ricombinate” si potrebbero agganciare ai recettori ACE2, innescando i vari processi negativi che già conosciamo, tipo la tempesta citochinica e il danneggiamento del sistema renina-angiotensina, che regola la pressione sanguigna.
I mitocondri (le centrali elettriche delle cellule che producono adenosina trifosfato ATP, che è necessaria nell’organismo come “fonte energetica”) potrebbero essere danneggiati e/o distrutti.
Potrebbero causare infiammazioni nel sistema nervoso – proprio come la proteina spike originale – e anche innescare reazioni autoimmuni.
Un discorso a parte sulla tollerabilità e sulla tossicità del vaccino deve essere fatto riguardo l’eccipiente “rischioso” qual è il Polisorbato 80, usato come coadiuvante, come rilevato da uno degli studi pubblicati.
Il vaccino della Novavax è una scommessa vincente contro il Covid-19?
Alla luce delle informazioni tecniche esaminate finora, avrei qualche remora.
Se poi dovessi prendere in considerazione anche un’appendice confidenziale del Protocollo dello studio clinico effettuato nel Regno Unito, datato 23 Ottobre 2020, la mia personale esitazione aumenterebbe.
Infatti, a pag. 102 si può leggere
Ad oggi il vaccino Nuvaxovid risulta essere ancora in fase III di sperimentazione.
E’ possibile accertarsene di persona consultando link apposito, che traccia tutte le fasi di sperimentazione di tutti i vaccini oggetto di studio .
Per chi volesse capire le differenze tra fase I, Fase II e fase III dei trials, la pagina del sito covid19.trackvaccine fornisce una spiegazione comprensibile anche se non si è avvezzi ai termini scientifici.
La variante Omicron
La domanda frequente in quest’ultimo periodo è: ma il vaccino della Novavax è efficace contro la variante Omicron?
La risposta la dà l’azienda stessa in un suo comunicato stampa:
dove per “wild-type” ci si riferisce al ceppo di virus – o ceppo di fondo – che non contiene mutazioni importanti: in parole povere, quello rilevato per la prima volta a Wuhan e caricato su GenBank il 17 gennaio 2020.
Quanta affinità ha una proteina ricombinata che è copia identica al ceppo originario rispetto all’ultima segnalazione lanciata in Sudafrica, considerando anche l’evoluzione delle numerose mutazioni e varianti intercorse in 24 mesi?
La sottile preoccupazione sull’efficacia del prodotto nei confronti di Omicron è riscontrabile anche nella dirigenza Novavax.
Infatti, pur sostenendo la validità del loro vaccino, evidenziate dalle risposte immunitarie cross-reattive contro Omicron e altre varianti del virus SARS-CoV-2,
In parole povere, così come Pfizer-BioNTech e come ModeRna, anche la Novavax consiglierebbe una terza dose come ulteriore copertura (sempre della stessa composizione!)
Definizione di “mutazione”, “variante” e “lignaggio”
Secondo il CDC si intende per
- Mutazione: un singolo cambiamento nel genoma di un virus (codice genetico). Le mutazioni si verificano frequentemente, ma solo a volte cambiano le caratteristiche del virus.
- Variante: un genoma virale (codice genetico) che può contenere una o più mutazioni. In alcuni casi, un gruppo di varianti con cambiamenti genetici simili, come un lignaggio o un gruppo di lignaggi, può essere designato dalle organizzazioni di sanità pubblica come Variante di preoccupazione (VOC) o Variante di interesse (VOI) a causa di attributi condivisi e caratteristiche che possono richiedere un intervento di sanità pubblica.
- Lignaggio: un gruppo di virus strettamente correlati con un antenato comune. SARS-CoV-2 ha molti lignaggi; tutti causano il COVID-19.
Per chi fosse interessato a seguire l’evoluzione delle infinite mutazioni e varianti del Covid-19 esiste un database ufficiale internazionale dove viene registrata ogni singola difformità dal ceppo originario: è il gisaid.org.
Ma tale database riporta solo le “variants of concern“, cioè le varianti di preoccupazione, quelle che bisogna tenere sott’occhio perché più trasmissibili o causano maggiori ricoveri o decessi.
- Esiste un altro database internazionale – nextstrain.org – dove vengono tracciate le cosiddette “variants of interest“, cioè le varianti di interesse.
Qui sotto sono riportate mutazioni e sequenze dei marcatori genetici specifici associati al legame del recettore, alla ridotta risposta antigenica dei vaccini, alla ridotta efficacia dei trattamenti, con conseguente aumento della trasmissibilità o della gravità della malattia.
A disposizione di chi vuole essere aggiornato sulle varianti a livello mondiale c’è anche il sito covariants.org
In base a quest’ultima foto si possono comprendere le “preoccupanti” 32 mutazioni della variante Omicron.
Prima di tutto si vuol far passare come variante sudafricana il rilevamento di tale sequenza su sette turisti tedeschi (tra l’altro completamente vaccinati).
Come riportato da Reuters,
Un settimo aveva ricevuto una dose iniziale del vaccino di AstraZeneca, seguita da una seconda e poi una terza dose di richiamo di Pfizer.
Uno studio successivo pubblicato in pre-print il 10 dicembre 2021 su SSRN, dal titolo “Infezioni rivoluzionarie con la variante Omicron SARS-CoV-2 nonostante la dose di richiamo del vaccino mRNA” dimostra che la variante Omicron può facilmente superare i richiami di qualsiasi vaccino COVID-19.
Due domande impertinenti
Sappiamo che:
- Alpha è la prima variante inglese
- Beta è la prima variante sudafricana
- Delta (o indiana) è la variante che ha portato alla necessità della 3a dose
- Omicron è la nuova variante (spacciata per sudafricana)
La prima domanda impertinente: com’è possibile che la prima variante sudafricana (la Beta) con così poche mutazioni si tramuti nella Omicron che ne ha moltissime?
La seconda domanda impertinente: se nel passare dalla variante Alpha alla Delta si è resa necessaria una terza dose del vaccino, allora per cautelarsi anche dalla Omicron sarà necessaria una quarta dose, magari “rafforzata” come aveva ipotizzato Albert Bourla, il CEO della Pfizer?
Un vaccino di nuova concezione: la soluzione ?
Alla luce dei dati riportati costantemente dalla GISAID e da tutti gli altri database, personalmente ritengo molto sensata e razionale una considerazione pronunciata dal Prof. Luc Montagnier:
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